Un grupo de investigadores, liderado por Theresa Hunter, ha desarrollado un nuevo método para generar células CAR-T que puede hacer más accesible y barata esta revolucionaria inmunoterapia contra el cáncer, ya que permite generar el tratamiento directamente en el organismo, sin necesidad de entrenar a las células inmunes fuera del cuerpo mediante sofisticados y caros equipos.

Las conocidas como terapias CAR-T consisten en extraer las células T del sistema inmunitario del propio paciente, entrenarlas para que reconozcan y ataquen al objetivo deseado y volverlas a introducir en el organismo. En un trabajo publicado en la revista Science los autores presentan un método que consigue el mismo resultado mediante la inyección de nanopartículas lipídicas dirigidas (tLNP) que transportan una carga de ARN mensajero (ARNm), igual que las vacunas de ARN contra la covid.

El atajo que permite la aplicación directa de la terapia es que prescinde de vectores virales, que era el autobús en el que se trasladaban las instrucciones hasta ahora, y usan ARNm y nanopartículas. Estas moléculas llegan a las células T y señalan qué linfocitos B del sistema deben eliminar, sin pasar por la fase de extracción y entrenamiento.

En concreto, el ARN da instrucciones a las células para codificar un receptor de antígeno quimérico (CAR) que reconoce una proteína específica de las células B (CD19) que están produciendo el problema de salud. La gran esperanza es que, en el futuro, se puedan cambiar las instrucciones y los objetivos, para combatir con CAR-T algunos tipos de cáncer sin necesidad de personalizar el tratamiento paciente a paciente.

Eficaz contra leucemias

Los investigadores han probado la nueva técnica en ratones, ratas y monos, así como en muestras de sangre de humanos con enfermedades autoinmunes. En estos últimos demostraron que los linfocitos T derivados de pacientes podían modificarse con una eficiencia similar a la de los de donantes sanos y que podían eliminar con éxito los linfocitos B de los pacientes.

En modelos de ratón injertados con células inmunitarias humanas, una sola dosis provocó una disminución rápida y específica de linfocitos B en cuestión de horas, con efectos que duran hasta dos semanas. En un modelo experimental de xenoinjerto de leucemia, la dosificación repetida de tLNP produjo una eliminación casi completa del tumor, lo que subraya el potencial de este enfoque in vivo para tratar tanto el cáncer como las enfermedades autoinmunes como el lupus.

Imagen microscópica de un linfocito T.

El nuevo método tiene la ventaja de que, al usar de ARNm, evita el riesgo de alteración genética permanente, ya que, a diferencia de los métodos basados en ADN, el ARNm no se integra en el genoma de las células T, lo que hará más fácil su aprobación por las autoridades sanitarias. Lo que queda por comprobar es si sería efectiva con leucemias en las que no basta una sola dosis, sino que hace falta un tratamiento prolongado en el tiempo, y sus posibles reacciones adversas.

Una gran esperanza

Luis Álvarez Vallina, jefe de la Unidad de Inmunoterapia del Cáncer del Hospital Universitario 12 de Octubre y del CNIO, considera que es un trabajo muy importante porque prueba la viabilidad de una de las grandes esperanzas para que la terapia CAR-T pueda ser de aplicación generalizada. “Hay que tener en cuenta que ahora mismo las terapias CAR-T son extremadamente caras, sobre todo las producidas por la industria”, explica a elDiario.es. “La opción de poder generar CAR-T en vivo es un tema del máximo interés”.

Para Álvarez Vallina, el trabajo demuestra de una forma muy clara que es posible inducir una reducción selectiva de células B y que esto realmente puede ser suficiente en el contexto de las enfermedades autoinmunes, con una inyección única o un reducido número de inyecciones. “También demuestran el potencial de esta aproximación en un modelo de ratones humanizados que reciben células leucémicas humanas y en este caso se plantea la opción de administraciones prolongadas”, asegura. “Pero queda por comprobar si una administración extendida de ese tipo de nanopartículas podría generar algún tipo de respuesta inmune frente a alguno de los componentes”.

Cambio de paradigma

Julio Delgado, jefe de la Unidad Oncoinmunoterapia del Hospital Clínic, destaca que no es el único trabajo sobre las terapias CAR-T in vivo, pero sí el más completo y prometedor hasta ahora. En su opinión, este resultado supondrá un cambio de paradigma con beneficios múltiples, ya que permite preparar estos vectores universales y no tener que preparar producto paciente a paciente. “Los autores usan el mismo sistema de ARN codificante que está dentro de una nanopartícula lipídica que usaba Pfizer contra la covid”, asegura. “Esto está especialmente pensado para enfermedades autoinmunes, ya que lo que buscan es un reseteo del sistema inmunitario, aunque se abre la puerta a aplicarlo contra el cáncer”.

Para el especialista, una ventaja de que el tratamiento no modifique el genoma de los linfocitos T es que elimina el pequeño riesgo de que estas células se malignicen, a la vez que acortará los tiempos y los costes. “Con la terapia CAR-T convencional pasa aproximadamente un mes desde que se recogen las células al paciente y se le vuelven a administrar”, señala. Si este tratamiento prospera, estos tiempos se verán acortados y el paciente se ahorrará la quimioterapia previa, ya que se evita el riesgo de rechazo a los linfocitos modificados. “Aquí no hay un cultivo, sino que el paciente es el propio cultivo y el producto —en este caso las nanopartículas con ARNm— es universal, porque es el mismo el que le pones a un paciente y a otro”.